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免疫疗法、靶向治疗与分子分型技术正在改变癌症治疗格局，提供更精准、毒性更低且疗效更持久的治疗方案。

从早期的抗体实验到PD-L1免疫疗法、靶向药物及CAR-T疗法的突破，癌症治疗不断发展——而预防与健康生活方式始终是减轻全球疾病负担的战略基石。

FE Healthcare咨询编辑Shahid Akhter特专访新加坡百汇癌症中心医务主任兼高级顾问洪炳添医生，共同探讨癌症护理的演变历程、免疫疗法的新前沿，并强调癌症预防的恒久价值。

您能否为我们梳理一下免疫疗法的发展历程，从单克隆抗体到KEYTRUDA（可瑞达）或NIVOLUMAB（纳武利尤单抗）等新型PD-L1抑制剂？

首先需要明确“免疫疗法”的定义。免疫疗法本质上是任何运用人体免疫系统治疗疾病的方法。

过去我们提及免疫疗法时，主要指单克隆抗体的应用。例如针对淋巴瘤，我们使用的抗CD20抗体，其疗效已得到充分证实。它在治疗非霍奇金淋巴瘤方面已显示可改善缓解率和治愈率。因此，抗体的应用无疑是免疫疗法的一种重要形式。

然而，如今“免疫疗法”一词的使用在一定程度上有所不同。我们实际上是在谈论使用抗PD-L1疗法来增强身体的免疫系统以对抗癌症。

1976年，您和您的同事因一项癌症实验获得了新加坡国家科学奖。您能告诉我们是什么启发了那项研究以及您发现了哪些结果吗？

我和我的共同研究者在1976年赢得了新加坡国家科学奖。这项研究的初衷源于一个朴素而根本的问题：“为什么人们会患上癌症？”就这一问题的答案存在一个普遍流行的观点，即人们患上癌症是因为其免疫系统较弱。在该项研究中，我们确定了刚被诊断出癌症的患者。我们进行了一系列血液学检测，以确定其免疫系统是否存在任何问题。然而，值得注意的是，我们的检测未检出癌症患者与未患癌症者之间存在任何差异。换言之，这表明免疫系统弱导致癌症的理论似乎并不成立。

既然癌症患者的免疫系统似乎完好无损，为什么其免疫系统无法检测到癌细胞并防止癌症发展？癌细胞是否因“被保护”而难以被识别？​为了探究这个问题，我们进一步筛选出肿瘤位置非常表浅的患者，即转移病灶位于皮肤或皮下的病例。

在我们的实验中，我们提取小鼠血液并将其直接注射至肿瘤内部。令人惊讶的是，在多例患者中，我们观察到肿瘤体积缩小。我们得出结论，身体的免疫系统能够对抗癌细胞，因为系统能识别这些肿瘤为外来物。当肿瘤组织中注入了小鼠血液后，人体免疫系统开始将癌细胞识别为“外来异物”，从而被激活并启动针对肿瘤的免疫攻击。这项研究论文发表后，我们三人共同获得了当年的新加坡国家科学奖，并分享了5,000新元的奖金。

为什么这项发现止步于新加坡国家科学奖，而后来关于PD-L1的发现却将相似理念推向了诺贝尔奖级别的突破？

问题在于：为何我们只获得了国家科学奖？这一发现至关重要。​我们为何没有赢得奖金高达一百万美元的诺贝尔奖？原因在于，如果能将外源遗传物质精准导入每一个癌细胞，同时确保正常细胞不受影响，那便值得诺贝尔奖的认可。

然而，我们的方法仅是通过物理注射将外源物质注入局部肿瘤，无法实现这一目标。该实验的价值在于帮助我们解释了癌细胞如何逃避免疫系统的识别：癌细胞具有一种“伪装机制”，能躲避人体免疫系统的侦查。​ 一旦我们引入免疫系统可识别的外源遗传物质，免疫系统便能被激活并攻击癌症。

时光流转，科研不断取得突破。如今科学家现已明确这种伪装机制即PD-L1（程序性死亡配体1），并研发出抗PD-1免疫疗法，以剥除癌细胞的伪装，使人体免疫系统能重新识别并攻击癌细胞。

KEYTRUDA在黑色素瘤治疗中的成功，曾让人期待它能治愈多种癌症。然而实际疗效却喜忧参半，对部分患者有效，对另一些则无效。究竟是什么原因导致这种选择性应答的差异？

抗PD-1疗法（即免疫疗法）最初是针对一种特定肿瘤黑色素瘤而获批。2014年，Keytruda被批准作为转移性黑色素瘤的标准治疗方案。该疗法最让人振奋的地方，在于它的疗效非常持久。一旦人体免疫系统被重新激活，便能持续监控并清除黑色素瘤细胞。许多接受治疗的患者得以长期生存，延续生命多年。并且长时间维持在缓解状态。​

医学的魅力正在于此。每当一种新疗法问世，研究人员便满怀期待地将其应用于各类肿瘤，探寻其是否具备治愈所有癌症的潜力。因此，针对乳腺癌、结直肠癌、肺癌等癌种的临床试验相继开展，结果发现免疫疗法对部分患者有效，而对另一些则不然。例如，研究显示Keytruda对三阴性乳腺癌患者有效，将免疫疗法联合化疗方案，能显著提升治疗效果。

但影响免疫疗法药物疗效的因素还有很多，比如肿瘤的分子特征、患者自身的免疫系统状况，以及癌细胞不断适应、发生突变的能力，这些都会导致治疗失效。

免疫疗法的未来发展方向会是更普适化，还是更精准靶向化？​

目前，免疫疗法已在肺癌治疗中得到广泛应用。在肺癌研究中，科学家发现部分肿瘤高水平表达PD-L1蛋白。患者可能仅需接受抗PD-L1免疫疗法，甚至无需化疗，就能获得显著且持久的疗效，同时严重不良反应也更少。

不过临床研究也证实，即使对PD-L1低表达的癌症，联合使用免疫疗法与化疗已被证实具有协同益处。随着检测技术的进步，现已能识别出多种可从该疗法中获益的癌症亚型。例如，在霍奇金淋巴瘤的治疗中，免疫疗法联合化疗对绝大多数患者产生了显著且持续的疗效应答。

类似的积极效应也见于乳腺癌、肾癌、甲状腺癌、子宫内膜癌等癌种，在头颈部鳞状细胞癌中同样表现优异。总体而言，MSI-H（微卫星不稳定性高）的癌症患者对免疫疗法的应答更显著。但该疗法对部分癌症仍效果有限，例如超过95%的结直肠癌患者无法从中获益。

您提到免疫疗法主要使MSI-H的癌症患者受益。随着众多临床试验的开展，您如何看待免疫疗法未来作用的扩展？​

当前，越来越多的抗PD-L1药物正在进入市场。它们将在未来带来重大改变，但其实际影响仍需等待临床试验结果充分验证。

不过，免疫疗法作为一种全新理念，已对多种肿瘤的治疗格局产生了深远影响。如今已有许多治疗方案将化疗与免疫疗法联合应用。

全球范围内相关研究进展迅速。我每年都会参加美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，会上有数千份研究摘要发布。研究人员正在尝试各种联合治疗方案，以更深入地理解癌症。这确实是一个快速发展的领域。未来是否会出现免疫疗法与不同靶向药物或放疗的联合方案？这些都具有广阔的探索空间。

您曾提到，对许多IV期肺癌患者而言，仅通过口服靶向药便可替代化疗。这一转变对肿瘤临床诊疗而言，意义究竟有多大？

这本质上归功于分子遗传学的进步。对于携带EGFR突变的肺癌患者，我们不再需要依赖化疗，仅需服用针对该突变的靶向药片即可。通过这种口服治疗，即便已是 IV 期肺癌，绝大多数患者用药后仍能获得显著疗效。更令人鼓舞的是，如果癌症存在ALK或ROS1突变，患者通过靶向治疗甚至能显著延长生存期，我们谈论的不再是数月，而是五年、十年乃至更久。

换言之，尽管目前尚不能彻底治愈，却能以极低的毒副作用，实现长期且出色的病情控制。可以说，分子分型技术彻底改变了癌症的治疗模式，并极大提升了患者的生活质量。

我们无法让患者长期接受高毒性的化疗方案。​经过六到八个周期后，患者常出现手脚麻木、肌肉无力等副作用。相比之下，口服靶向药物的治疗体验截然不同。这些药片毒性极低，不会导致脱发，恶心呕吐也极少发生。患者能够维持正常生活功能，拥有良好的生活质量。正是由于其低毒特性，这类药物可长期使用，为患者带来持续的治疗获益。

预防：抗击癌症的另一战场

癌症治疗的新疗法与进步带来了希望，但预防同样至关重要。

即便是创新疗法，其研发也需经历漫长岁月，而非数周或数月之功。以CAR-T细胞疗法为例，目前其应用仍主要局限于淋巴瘤和白血病领域。当我们未来将其成功拓展至实体瘤等非血液系统恶性肿瘤时，必将开启癌症治疗前所未有的新局面，带来更令人振奋的突破。

与此同时，癌症对医疗系统造成的负担依然沉重。我们持续接诊来自本区域各地的大量癌症患者。癌症仍然是一种令人畏惧且普遍的疾病。我们亟需在癌症预防方面加强公众教育，而非将大量资源集中于治疗。

癌症的已知风险因素中，部分是可预防的，部分则无法避免。例如，家族癌症史是无法改变的。但我们可以通过调整生活方式来降低风险。以吸烟为例，它是导致多种癌症的首要可预防因素，如肺癌、食管癌、口咽癌等皆与之相关。

在医生看来，烟草堪称“头号公敌”。此外，我们应遵循科学的健康指南：控制体重、避免肥胖、保持规律运动、增加蔬果摄入。这些生活方式的调整，对防癌有着至关重要的作用。