Berita & Artikel

Pada Kongres Dermatologi Dunia ke 25 tahun 2023 yang baru saja berakhir, Dr Richard Quek, Konsultan Senior, Onkologi Medis, dari Parkway Cancer Centre, diundang untuk berbicara mengenai pengobatan dengan teknologi tercanggih untuk melanoma metastasis dengan penekanan pada literatur yang terus berkembang mengenai pendekatan neoadjuvant pada melanoma.

Selama dekade terakhir, kemajuan dalam pengobatan melanoma telah meningkatkan kelangsungan hidup pasien secara substansial. Perawatan ini termasuk penghambat pos pemeriksaan imun dan terapi target.

Dalam bidang imunoterapi, penghambat pos pemeriksaan - seperti anti-CTLA4 (ipilimumab), anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) dan anti-PDL-1 (atezolizumab) - semuanya telah disetujui untuk penggunaan standar. Sementara di bidang terapi target BRAF, terapi ganda seperti dabrafenib/trametinib, encorafenib/binimetinib, dan vemurafenib/kobimetinib telah ditambahkan ke armamentarium untuk melanoma yang bermutasi BRAF.

Selama bertahun-tahun, pertanyaan besar yang dihadapi oleh para dokter dan pasien adalah, pertama, apa pilihan lini pertama yang optimal pada pasien dengan melanoma yang bermutasi BRAF; apakah imunoterapi atau terapi target? Pertanyaan besar kedua adalah, haruskah kita menggunakan imunoterapi agen tunggal (anti-PD-1 atau PDL-1) atau imunoterapi ganda (anti-CTLA-4 plus anti-PD-1) pada pasien yang kita pilih untuk diobati dengan imunoterapi?

Pasien dengan melanoma stadium lanjut dengan mutasi BRAF positif

Untuk pasien dengan melanoma stadium lanjut, dokter spesialis onkologi akan terlebih dahulu menilai status mutasi BRAF tumor dan mengelompokkan pasien ke dalam penyakit mutasi BRAF positif atau negatif. Jika tumornya positif mutasi BRAF, imunoterapi atau terapi target adalah pilihan standar yang disetujui. Ahli onkologi yang menangani pasien harus memutuskan apakah akan melanjutkan dengan pendekatan imunoterapi di muka atau terapi target.

Studi DREAMseq yang baru-baru ini diterbitkan¹ - studi acak fase III yang dilakukan untuk menentukan pengobatan awal atau urutan pengobatan mana yang memberikan hasil terbaik pada pasien dengan melanoma positif mutasi BRAF stadium lanjut, membantu menjawab pertanyaan pertama.

Dalam uji coba ini, pasien yang menderita melanoma bermutasi BRAF dibagi menjadi dua kelompok:

Kelompok pasien pertama memulai pengobatan dengan imunoterapi ganda, yang terdiri dari Nivolumab (NIVO) dan Ipilimumab (IPI), antibodi monoklonal yang bekerja untuk mengaktifkan sistem imun tubuh dengan menargetkan reseptor protein PD-1 dan CTLA-4. Pada saat kanker memburuk, pasien kemudian akan beralih ke kombinasi penghambat BRAF-MEK - dalam hal ini, dabrafenib dan trametinib.

Kelompok pasien lainnya memulai pengobatan dengan urutan terbalik. Mereka memulai dengan strategi penargetan BRAF menggunakan dabrafenib dan trametinib. Pada saat kanker memburuk, mereka beralih ke imunoterapi menggunakan 2 obat imunoterapi yang sama, yaitu NIVO dan IPI.

Pada akhir penelitian, data kelangsungan hidup keseluruhan selama 2 tahun sangat mendukung strategi dengan memulai pengobatan dengan imunoterapi (IPI dan NIVO) sebelum beralih ke terapi penargetan BRAF pada saat perkembangan kanker. Selain itu, tingkat respons keseluruhan (proporsi pasien yang ukuran kankernya mengecil) secara signifikan lebih tinggi pada saat peralihan pada kelompok pasien pertama.

Oleh karena itu, Dr Quek menekankan bahwa untuk pasien dengan melanoma mutasi BRAF positif stadium lanjut, jika tidak ada kontraindikasi, pendekatan pengobatan yang optimal adalah imunoterapi ganda dengan NIVO dan IPI terlebih dahulu, dengan tetap menggunakan agen penargetan BRAF sebagai cadangan.

Pasien dengan melanoma stadium lanjut dengan mutasi BRAF negatif

Sedangkan untuk pasien yang tumornya bermutasi BRAF negatif, terapi target BRAF bukan merupakan pilihan.

Pertanyaan klinis berulang yang dihadapi para ahli onkologi adalah apakah akan memulai dengan imunoterapi agen tunggal atau imunoterapi agen ganda. Dengan kata lain, para ahli onkologi perlu memutuskan apakah akan menggunakan satu atau dua obat imunoterapi di awal. Dari informasi yang kami miliki saat itu, dua obat memberikan peluang yang lebih baik untuk mengecilkan tumor, tetapi harus mengorbankan efek samping yang lebih sering dan lebih serius. Selain itu, kami tidak yakin apakah menggunakan 2 agen imunoterapi pada saat yang sama dapat memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan mengorbankan efek samping yang lebih besar.

Untuk menjelaskan lebih lanjut tentang dilema klinis ini, Dr Quek mengutip studi Checkmate 067 yang diperbarui², yang menunjukkan tingkat kelangsungan hidup keseluruhan yang mengesankan dengan menggunakan kombinasi IPI dan NIVO secara bersamaan, dibandingkan dengan menggunakan IPI atau NIVO saja. Durasi kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan melanoma metastasis lanjut yang diobati dengan 2 agen imunoterapi (IPI dan NIVO) adalah sekitar 6 tahun dibandingkan dengan 3 tahun bila diobati dengan NIVO saja. Angka kelangsungan hidup ini sangat mengesankan pada populasi pasien dengan prognosis yang sangat buruk. Satu dekade yang lalu, pasien-pasien yang sama tidak memiliki pengobatan yang efektif dan kelangsungan hidupnya kurang dari satu tahun. Data ini memvalidasi kekuatan penggunaan agen imuno-onkologi ganda.

Namun, toksisitas serius terkait pengobatan yang berhubungan dengan penggunaan IPI dan NIVO cukup signifikan, yaitu sebesar 59% dibandingkan dengan 21% ketika hanya NIVO yang digunakan. Untungnya, saat ini, ahli onkologi yang merawat pasien lebih sadar akan efek samping terkait imun tubuh tersebut, dapat mengenalinya lebih awal, dan lebih siap untuk menanganinya dengan tepat.

Obat baru untuk Melanoma: Kombinasi RELATLIMAB (RELA) DAN NIVOLUMAB (NIVO)

Relatlimab (RELA) - penghambat pos pemeriksaan anti-LAG-3 - baru-baru ini telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (U.S. FDA) dan Otoritas Ilmu Kesehatan (HSA) Singapura untuk digunakan bersama Nivolumab (NIVO) pada pasien dengan melanoma stadium lanjut.

LAG3 dan PD-1 adalah pos pemeriksaan imun yang berbeda, yang sering diekspresikan pada limfosit yang menyusup ke dalam tumor (TIL) - suatu bentuk terapi sel imun. Kedua pos pemeriksaan ini berkontribusi pada kelelahan sel T yang dimediasi oleh tumor, yang mencegah kontrol optimal terhadap infeksi dan tumor.

Dalam model praklinis, penghambat LAG-3 dan PD-1 menunjukkan aktivitas anti-tumor yang sinergis³, termasuk respons yang tahan lama dan obyektif pada pasien dengan melanoma yang kambuh atau sulit disembuhkan.

Dalam sebuah studi fase 3 internasional yang besar, Relativity-047⁴, penggunaan kombinasi RELA dan NIVO menunjukkan kelangsungan hidup yang bebas dan maju (PFS) yang lebih unggul -untuk waktu dari penugasan acak dalam uji klinis hingga perkembangan penyakit atau kematian akibat penyebab apa pun- dibandingkan dengan NIVO saja. Kedua inhibitor ini juga menunjukkan profil keamanan yang dapat dikelola selain menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan tingkat respons obyektif tumor secara numerik - penilaian penting terhadap beban tumor yang menunjukkan kemanjuran pengobatan. Secara khusus, efek samping yang serius terjadi pada kurang dari 20% pasien yang diobati dengan RELA dan NIVO. Hal ini lebih baik dibandingkan dengan sekitar 60% yang terlihat pada standar IPI dan NIVO saat ini.

Meskipun data tidak tersedia untuk memandu pilihan antara pilihan lini pertama IPI dan NIVO versus RELA dan NIVO, Dr Quek menyatakan bahwa jika pasien relatif muda dan memiliki status kinerja yang baik, IPI dan NIVO - standar saat ini dengan data kelangsungan hidup jangka panjang yang baik - adalah pilihan yang lebih disukai. Sementara pasien yang lebih tua, dengan status kinerja yang lebih buruk atau tidak memiliki akses yang mudah ke fasilitas medis (jika terjadi komplikasi), mungkin lebih cocok untuk RELA dan NIVO.

Saat ini, toksisitas terkait pengobatan memainkan peran penting dalam memilih pengobatan yang tepat. Namun, kami berharap di masa mendatang, data yang lebih matang akan tersedia untuk memungkinkan perbandingan yang tepat antara dua strategi pengobatan imunoterapi lini pertama.

Apa yang selanjutnya dilakukan untuk pasien dengan melanoma stadium lanjut?

Selama dekade terakhir, telah ada beberapa kemajuan signifikan yang dibuat dalam pengobatan sistemik untuk melanoma stadium lanjut, termasuk terapi target BRAF, dual agent imun-onkologi dengan IPI dan NIVO.

Sekarang, dengan tambahan baru RELA, kami memiliki strategi pengobatan lain yang ampuh untuk melanoma. Toksisitas RELA dan NIVO yang rendah mendorong pasien dan ahli onkologi ke jalur yang lebih penuh harapan sambil menunggu kemungkinan di masa depan pengobatan melanoma stadium lanjut.

¹ Atkins M.B., et al. Journal of Clinical Oncology, 2023.
² Wolchok J.D., et al. ASCO 2021.
³ Woo S-R, et al. Cancer Res 2012.
⁴ Tawbi, et al. N Engl J Med 2022.