إن عوامل الخطورة الرئيسية الثلاث للإصابة بسرطانة الخلايا الكبدية (أكثر سرطانات الكبد الأوّلية شيوعًا) هي:التهاب الكبد المزمن B، التهاب الكبد المزمن C، والاستهلاك المفرط للكحوليات. إن خطر إصابة مريض التهاب الكبدالمزمن B بسرطانة الخلايا الكبدية يبلغ 100 ضعف الفرد غير المريض به.
تتضمن عوامل الخطورة الأقل شيوعًا الأفلاتوكسين (سم موجود في الفول السوداني، والقمح، والصويا، والطحينالمتعفنين)، وحالات وراثية (مثل داء ترسب الأصبغة الدموية، أو نقص مضاد التربسين ألفا-1)، وكافة أسباب التليفالكبدي (تندب في أنحاء الكبد) مثل التهاب الكبد المناعي الذاتي أو تليف الكبد الصفراوي الأوّلي. يمكن الوقاية منالعديد من أنواع سرطانات الكبد من خلال اتباع معايير صحة عامة تقلل التعرض إلى عوامل الخطورة المعروفة تلك.